惠汝太发作性高血压症状扑朔迷离，原来是
惠汝太
加拿大临床科学博士，北京协和医学院内科教授，生化与基因组医学教授，中医院原副院长，中医院高血压中心原主任、顾问；国家心脏中心，心血管疾病国家重点实验室研究员
由于临床亚型-症状体征轻微，难以据症状与体征做出诊断，所以嗜铬细胞瘤/副神经节瘤经常会被漏诊，可能会导致严重不良后果。平时没有嗜铬细胞瘤的临床表现，从临床表现，很难想到存在嗜铬细胞瘤。但是在某些激发因素存在时，不管临床亚型还是哑型嗜铬细胞瘤/副神经节瘤，均会引起突然、急剧儿茶酚胺释放导致高儿茶酚胺急症。识别这部分发作性高血压患者，对预防高血压危象急症意义重大。
影响嗜铬细胞瘤/副神经节瘤临床表现谱的因素肿瘤体积大小一般儿茶酚胺与变肾上腺素的释放与肿瘤体积成正比。疾病早期因为瘤体小，症状少或轻。但是，实际情况不尽然。因为嗜铬细胞瘤血管分布丰富，常伴有瘤体内出血。有些嗜铬细胞瘤瘤体比较大，瘤体坏死、出血，反而会导致释放儿茶酚胺变少，症状反而减轻。某些肿瘤内急性出血，引起高血压急症，高血压急症过后，症状可能会暂时性消失，使临床表现变得扑朔离迷。
致病基因琥珀酸脱氢酶基因亚单位B（SDHB）突变,呈未分化儿茶酚胺生物合成表型，血浆儿茶酚胺浓度测不到或很低。只有在瘤体已经长得很大，才分泌足量儿茶酚胺，引起相应的临床症状与体征。某些时候，仅仅在瘤体压迫周围组织器官才被发现。
儿茶酚胺肿瘤释放的血管活性物质以肾上腺素为主，还是以去甲肾上腺素为主，导致不完全相似的临床表型。释放哪种儿茶酚胺与瘤体表达苯乙醇胺-N-甲基转移酶(PNMT)活性有关。PNMT能够将去甲肾上腺素转变为肾上腺素。此种肿瘤分泌释放肾上腺素与去甲肾上腺素。如果肿瘤缺乏PNMT活性，不能产生足量肾上腺素，以去甲肾上腺素表型特征为主（持续血压升高，类似原发性高血压）。
嗜铬细胞瘤/副神经节瘤亚临床表现的原因肿瘤体积小肾上腺孤立瘤：尸体解剖研究发现，大约6%肾上腺存在包块，CT检出率4%左右。人的肾上腺结节随年龄增加而增加，年龄70岁以后，产生肾上腺结节的概率大约7%；大系列肾上腺孤立瘤研究显示，超过4%是嗜铬细胞瘤（占整个肾上腺结节的比率）。例意大利嗜铬细胞瘤/副神经节瘤患者的回顾性调查显示，11.2%肿瘤属于意外诊断，意外诊断的患者中62.5%血压正常。
由于嗜铬细胞瘤/副神经节瘤的高血管化以及常常存在的瘤体内出血，某些放射线特征能够提示孤立肾上腺瘤的特征：T2-加权显像呈高信号，造影剂注射后，增强度明显。确诊需要实验室生化功能检查的支持。因为漏诊或误诊嗜铬细胞瘤/副神经节瘤的严重后果，一般建议，所有影像检查发现肾上腺孤立瘤，考虑手术的患者，均应检查血浆或尿变肾上腺素。
肿瘤体积大指的是大的嗜铬细胞瘤/副神经节瘤，但中央坏死，出血的患者。
SHDB基因突变罕见情况下，SDHB突变引起的嗜铬细胞瘤/副神经节瘤，瘤体大，甚至没有瘤体内坏死，也会没有临床症状，儿茶酚胺浓度很低或化验不出来。有时仅仅因为瘤体长得很大，压迫周围器官，方才被诊断出来。
肿瘤表达苯乙醇胺N-甲基转移酶(PNMT)活把去甲肾上腺素转变为肾上腺素。这种肿瘤含有与分泌去甲肾上腺素，肾上腺素。如果肿瘤缺乏PNMT活性，肾上腺素的产量不足，仅仅有去甲肾上腺素的表型。
基因突变与儿茶酚胺表型的联系●RET，NF1，TMEM基因突变呈肾上腺素表型，如心跳加快，出汗，血糖升高，血压不一定高。
●VHL基因突变呈去甲肾上腺表型，以血压升高为主，类似原发性高血压。
●MEN2与NF1：肿瘤内儿茶酚胺含量比较高，血浆儿茶酚胺浓度相对较低。
分泌肾上腺肿瘤的患者，常表现为阵发性的症状与体征。在没有分泌危机情况下，患者常表现为血压正常，临床表现静止。临床表现轻，高血压与原发性高血压相似。有些患者，由于长期血浆去甲肾上腺素升高，下调肾上腺素受体。临床表现反而减轻，有时甚至血压正常。
产生多巴胺的嗜铬细胞瘤/副神经节瘤罕见，但是SDHB与SDHD突变，导致分泌多巴胺较多，同时分泌去甲肾上腺素肿瘤不表达多巴胺-β-羟化酶，此酶把多巴胺转化成去甲肾上腺素，这种肿瘤质分泌多巴胺。
恶性嗜铬细胞瘤/副神经节瘤预测嗜铬细胞瘤/副神经节瘤释放多巴胺，提示肿瘤不成熟，恶性可能大。血浆3-甲氧酪胺水平升高被认为是恶性嗜铬细胞瘤/副神经节瘤的诊断指标。
血浆多巴胺升高，作用于周围多巴胺受体1型，引起血管扩张；作用于周围突触前多巴胺受体2型(48)，降低交感神经末梢释放去甲肾上腺素。此效应抵消儿茶酚胺的缩血管效应，心脏效应，把典型的临床表现变得模糊。
大多数副神经节瘤来源于副交感神经，位于头颈部(HNPGL)或上纵膈/前纵隔，不产生或不分泌儿茶酚胺。腹部嗜铬细胞瘤/副神经节瘤，缺乏儿茶酚胺合成酶，不分泌儿茶酚胺。无功能的嗜铬细胞瘤/副神经节瘤极其罕见；有时只有SDHB基因突变导致的肿瘤才表现为“无分泌，无功能”。因为理论上，缺乏酪氨酸羟化酶（tyrosinehydroxylase，儿茶酚胺合成的关键酶），不分泌儿茶酚胺，但可把儿茶酚胺代谢为无活性产物，呈现为“无功能”状态。这种情况虽然罕见，但是文献有报告。
显然，这些肿瘤临床表现静止(silent)，在影像检查或尸体解剖的时候意外发现，或恶性表型出现，出现转移症状与体征才被诊断。
儿茶酚胺同时也分泌扩血管肽，如肾上腺髓质素、垂体肾上腺环酶激活肽（PACAP），这些肽具有扩血管效应。可能会改变儿茶酚胺过多所致的临床表型。
遗传检查的必要性目前已经发现17个基因与嗜铬细胞瘤/副神经节瘤相关，大约40%的嗜铬细胞瘤/副神经节瘤是家族性的。但是在何年龄做基因检查，没有共识。
遗传检查重要！患者可以通过遗传检查了解发生多发性嗜铬细胞瘤/副神经节瘤的风险；或隐藏相关综合征的风险；找出遗传受累的家族成员。每一个遗传受累者，不管有无临床症状，均应终生随访，以便早期诊断，及时发现能够改变病程与病情的修饰因素，通过改变修饰因素，改变患者的病程与预后。
应对措施：随访一般推荐嗜铬细胞瘤/副神经节瘤患者，每年测量一次血浆或尿变肾上腺素与变去甲肾上腺素。
SDHB与SDHD突变患者，筛查与随访要包括测量血浆或尿甲氧酪胺；血浆嗜铬粒蛋白A（特别SDHB突变携带者，筛查与随访要包括嗜铬粒蛋白A）。定期随访便于早期诊断，瘤体比较小，临床表现轻或没有临床表现，早期处理，把肿瘤对人的危害降到最低。因此，未来筛查突变携带者，没有临床表型或亚临床，临床哑型，会发现更多的患者。
漏诊的后果嗜铬细胞瘤/副神经节瘤通常是良性肿瘤，但是临床表现可能呈恶性表现，由于分泌设防大量儿茶酚胺进入血循环，代谢与心血管效应。突然释放大量儿茶酚胺，可能是自发释放，也可能是促发因素所致。亚临床患者，不能保证不会发生高血压危象，不能保证不会引起严重心血管事件，甚至患者死亡。文献已有大量报告，尸体解剖研究也支持这一观点。大多数漏诊的肿瘤患者会造成早死。因此，需要引起临床医生的警惕。
鉴别：假性嗜铬细胞瘤在阵发性高血压需要做嗜铬细胞瘤鉴别诊断的患者中，只有不到2%的患者真正隐藏着嗜铬细胞瘤。（惠汝太实验室例发作性高血压患者进行24小时尿儿茶酚胺代谢产物检查，只有7例手术证明的嗜铬细胞瘤）。其他患者的症状与体征没有满意的解释，导致怀疑嗜铬细胞瘤。
这一组患者当中，包括严重症状性阵发性高血压，常被拟诊为假性嗜铬细胞瘤。患者常高度精神紧张，精疲力竭，把医生搞的一头雾水。与真正的嗜铬细胞瘤一样，假性嗜铬细胞瘤同样会被误诊为惊恐症。
假性嗜铬细胞瘤的特征：在没有惊恐症，没有精神刺激的情况下，发作高血压与儿茶酚胺过多的症状。酷似真正的嗜铬细胞瘤。假性嗜铬细胞瘤存在自主神经系统功能障碍；肾上腺释放肾上腺素增多以及心血管对儿茶酚胺反应更加敏感，两者导致儿茶酚胺过多症状与高血压。
假性嗜铬细胞瘤的治疗：抑制肾上腺分泌肾上腺素，阻断肾上腺素受体，减弱心血管对儿茶酚胺的反应。
来源：《全科医学论坛》期高血压讲堂
作者：中医院惠汝太
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