卢成志去交感神经术治疗高血压的研究进展
高血压、心血管疾病及肾脏疾病之间的关系已被广泛研究，血压升高为世界心血管事件死亡的最大因素，同时显著增加了脑卒中、心脏病发作、心衰及肾衰的风险。多项最新数据显示良好的血压控制水平可改善心血管病预后，从而支持了药物治疗方式之外的治疗手段降低血压。
一、折戟而归——SYMPLICITYHTN-3试验失败告终
在过去几十年，经皮去交感神经消融术被广泛研究而成为治疗难治性高血压的有效治疗方式，SYMPLICITY射频导管系列在临床试验中的研究最为广泛。在SYMPLICITYHTN-1和SYMPLICITYHTN-2小规模试验阶段取得阳性结果后，多中心、盲性、随机对照试验SYMPLICITYHTN-3作为第三个研究阶段于年完成，然而与药物治疗对照组相比其结果并未显示出血压水平显著下降。此结果使研究者重新审视去交感神经的基础科学因素及其相关试验设计。
年至年于美国88个地区进行的SYMPLICITYHTN-3[1]试验是一项前瞻性、单盲、随机对照试验，名重度难治性高血压患者被随机分配到试验组与对照组，RDN试验组采用二代SYMPLICITYFlex?导管，对照组实施单纯肾动脉造影。术后6个月，RDN试验组诊室收缩压较基础血压水平平均下降14.1mmHg，对照组较基础血压水平下降11.7mmHg（P＝0.26），两组差异无统计学意义。同时两组动态血压监测对比显示，平均收缩压亦无明显差异（RDN试验组血压下降6.8mmHg，对照组下降4.8mmHg，P＝0.98）。两组结果并未获得预期效应[2]。将SYMPLICITYHTN-3结果与先前试验数据比较，SYMPLICITYHTN-1[3]6个月诊室平均收缩压下降22mmHg，术后至少30天24小时动态血压平均收缩压下降11mmHg，SYMPLICITYHTN-2[4]6个月诊室平均收缩压下降32mmHg，24小时动态血压平均收缩压下降11mmHg，与对照组相比具有显著差异。
二、对影响SYMPLICITYHTN-3试验失败可能因素的分析
1.试验设计因素
不同于先前RDN试验，SYMPLICITYHTN-3未能获得预期结果引起研究者极大反思。从试验设计来讲可能原因有如下几种：（1）不同于先前试验，SYMPLICITYHTN-3具有相当有效的盲性过程。在对照组中，通过应用清醒镇静、感觉隔绝（例如：眼罩、耳机、设置背景音乐等方式），以及与试验组相似的方式观察患者、问卷调查来证实其有效盲性[5]。除此之外，对评估患者血压水平的工作人员同样设盲，之前缺乏设盲的试验可能产生引入偏倚从而偏向支持RDN试验结果。（2）SYMPLICITYHTN-3对照组显示出意外显著的诊室收缩压水平下降（6个月血压下降11.7mmHg），此项观察表明良好的药物治疗，紧密的随访及严格的药物依从性十分重要，而此可能与“霍桑效应”相关，预示当患者意识到其在试验过程中被密切随访时个人行为可显示出较大差异。（3）在先前试验及注册中观察到的夸大的血压水平下降数值可能由于趋均数回归现象。由于基础诊室收缩压在初次测量时较为极端，而平均动态血压对于RDN显示出更为适中的结果。
2.亚组及事后分析启示
基于先前临床研究的经济及RDN科学基础，可以说其在大规模、更严谨的试验设计下未能得到有效性，亚组分析及试验后期分析表明可归咎于多种原因，诸如：术者经验、手术因素、患者个体差异、接受RDN患者不同降压药的相互影响、药物依从性以及试验期间药物变化等。后期分析显示，增加消融位点的数量与血压下降水平具有明显的统计相关性，同时有趋向表明四个象限的消融可更进一步降低血压水平[6]。值得注意的是，在SYMPLICITYHTN-3试验中大于50％的术者仅有一次或两次RDN手术经历，与GLOBALSYMPLICITY注册相比，82％术者有≥6次的手术经历[7]，尽管如此，并不能证实手术经历与试验结果的直接相关性。
此外，一项重要影响因素即为与解剖消融靶点相关的技术因素。基于SYMPLICITYHTN-3的研究结果，最新的病理学研究表明在肾动脉末梢环绕少量的交感神经，末梢管腔距离交感神经为2.6mm，肾动脉近端管腔距离交感神经为3.4mm，因此在肾动脉末梢消融将会增加有效性[8]。年分别以MahfoudF及HenegarJR为代表的研究表明，通过检测肾组织去甲肾上腺素水平来评估消融的有效性，肾动脉末梢及肾动脉分支消融可观察到显著有效性[6]。
尽管分析了诸多影响因素，RDN治疗的主要局限性为目前尚缺乏评价手术有效性的经验生物标准。在SYMPLICITYHTN-1中，以肾脏去甲肾上腺素释放量作为手术有效性的评价标准，该试验中其平均下降47％，然而变异率较广泛（95％CI28～65％）[3]。在一位患者接受RDN手术而在术后12天因主动脉夹层去世的事件证据显示，自肾动脉管腔其消融并未渗透超过2mm，从而只达到部分RDN水平[9]。实质上，某些患者RDN术后血压下降不理想是因为手术并未达到RDN水平，而并不是RDN概念上的失败。
另有亚组分析显示，SYMPLICITYHTN-3患者个体差异性亦可为试验阴性结果的影响因素之一。不同种族、不同年龄对比分析显示出不同效果，其可能与基因因素相关。
3.降压药物的因素
在对接受RDN患者药物相关性影响分析中发现，接受ACEI类药物对于血压下降为阳性影响因素，而扩血管药物为阴性影响因素。这些发现应当引起注意，同时强调规范药物降压治疗在后期RDN试验中的重要性。研究中发现，尽管在整个研究过程中保持固定的药物治疗方案，仍有39％的患者中途改变其药物治疗方案，其同样影响了试验结果。在SYMPLICITYHTN-3中，评价药物依从性的唯一方法为通过患者口头报告，而非一个更客观的方式诸如通透血浆及尿液药物水平来评估。
SYMPLICITYHTN-3征集平均服用5种不同类别的降压药平均血压在mmHg以上且具有显著并发症（45％患有糖尿病，25％患有冠状动脉疾病）的患者。该人群会产生较大的变异性。同时，由于长期高血压导致动脉重构及动脉硬化，从而影响此类患者收缩压水平以及交感神经过度激活，此亦可成为影响血压调控的因素。
三、RDN路在何方？后SYMPLICITYHTN-3时代的研究进展
继SYMPLICITYHTN-3之后，关于RDN的一些试验相继发表。
1.DENERHTN试验
DENERHTN[10]是法国一项多中心、前瞻性、开放、盲性终点事件评估的随机对照试验，该试验以难治性高血压患者为对象，均进行平均动态血压监测。与先前试验有所不同的是，该试验对接受RDN患者加用标准化阶梯降压治疗（StandardizedStepped-careAntihypertensiveTreatment，SSAHT），同时采用单极SymplicityFlex导管。在经过4周的标准化三联疗法后，确诊难治性高血压患者被随机分配到RDN＋SSAHT组，或单纯SSAHT组。以6个月动态血压白昼收缩压水平改变作为主要有效终点事件，以问卷调查的形式监测患者依从性。6个月后RDN组动态白昼收缩压水平发生了中度且显著的改变，两组平均基线调整差异为5.9mmHg，P＝0.。同样，夜间血压变化也可观察到类似变化，但两组比较，差异无统计学意义。多变量分析发现，女性、高药物依从性、白昼基础收缩压水平高、术前术后6个月心率水平变化大的患者，血压水平变化较大。然而消融位点的数量却并未显示出明显相关性。尽管没有空白对照手术，两组对象均进行连续交感神经活性抑制治疗（使用比索洛尔、哌唑嗪、利美尼定）。作者在评论该试验结果与SYMPLICITYHTN-3的差异表示，缺乏对照手术为该试验的不足之处。而其主要优点为采用平均动态血压水平作为主要终点事件标准，从而降低了基线血压水平测量变异及可能出现的信息偏倚，同时标准化阶梯降压疗法降低了患者个体变异率及不可预测的药物改变影响。
2.GlobalSymplicityRegistry试验
GlobalSymplicityRegistry（GSR）[11]试验为一项多中心、前瞻性、开放试验，旨在评估RDN的有效性与安全性。该试验研究对象不仅包括高血压患者，同时将与高交感活性相关的诸如心衰患者亦纳入在内。入选的名患者中，名重度高血压患者。该组人群中，基础收缩压水平为.3±16.5mmHg，6个月后血压下降至±21.5mmHg，（P＜0.）。24小时动态血压平均基线收缩压±15.6mmHg，6个月后血压下降至±18mmHg，（P＜0.）。作者评论该试验与SYMPLICITYHTN-3结果差异因素有：（1）RDN术后药物改变（34％GSR，39％HTN-3）；（2）术者经验差异（59％的GSR术者在注册之前有≥15例手术的经历）；（3）HTN-3完全s消融平均数量为9.2，GSR重度高血压人群为13.7；（4）趋均数回归可能性。而其主要局限性在于，该试验为基于注册的试验，缺少标准化术后随访及RDN专用信息评估，及可能出现“霍桑效应”。然而，GSR试验仍为RDN治疗难治性高血压的安全性提供了更多的证据。
3.SPYRALHTNGLOBAL试验
在分析总结了SYMPLICITY系列试验不足之处的基础上，SPYRALHTNGLOBAL[12]试验的设计旨在改进先前试验的不足之处。该试验是一项两组（用药组及非用药组）同时进行的随机、盲性、对照试验，且由具有丰富RDN手术经验的术者进行手术，在欧美、日本及澳大利亚25个中心进行。非用药组为概念验证试验，旨在评估RDN对未接受降压药治疗的患者或在经过药物洗脱期后的患者有效性评估。用药组研究接受固定及标准降压方案的患者（包括使用噻嗪类利尿剂、二氢吡啶类钙拮抗剂、ACEI、ARB、醛固酮受体拮抗剂，服药剂量至少为最大推荐剂量50％）。与SYMPLICITYHTN-3不同的是，SPYRALHTN试验对象包括中度难治性高血压患者即诊室收缩压≥mmHg，24小时动态平均收缩压≥且＜mmHg，同时入选标准消除了降压药最大剂量的要求。其同时要求入选对象舒张压≥90mmHg，从而将收缩期-舒张期双相高血压患者列入其中，此类患者对于交感神经干预治疗可能会产生更好的效果。两组均采用第三代SYMPLICITYSpyral?射频导管,进行四个象限的射频消融。对研究对象尿液及血浆标本进行分期检测，从而监测整个试验过程患者药物依从性。该试验两组试验结果将会更好的指导研究者对未来SPYRALHTN试验的设计。
四、山重水复or柳暗花明？关于RDN的思考
1.试验对象
在对上述试验结果及设计综合分析后思考，哪些患者为RDN的理想目标。指南指出，重度难治性高血压、良好药物依从性及适合行肾动脉手术（排除肾动脉狭窄、肾动脉支架置入术及肾动脉直径合适）的患者作为RDN的手术对象标准。肾功能不全、高心血管危险风险、多肾动脉患者被多项试验排除在外，然而在经过良好的专业团队综合评价之后其亦可接受RDN。同时需要向患者表明，RDN目标旨在降低血压水平及降低心血管事件负担，并不以减少药物而为最终目标。多数学者认为，难治性高血压患者也许并非RDN的理想对象，或许高血压前期患者可能更为理想。近期有试验比较单纯收缩期高血压患者及收缩期-舒张期高血压患者接受RDN后有效性差异，结果显示单纯收缩期高血压患者血压变化水平相对于双期高血压患者未能显示出更好有效性[13]，其可能与动脉硬化相关[14]。中心脉压（CentralPulsePressure,CPP）升高可作为评估动脉硬化水平及血管老化增加的一项指标，从而对于评价RDN降低血压的有效性提供较大帮助。对接受RDN患者进行CPP水平评估发现，CPP低者术后血压下降幅度更大，预示动脉损伤较小[15]。
设想是否可将RDN标准放宽至轻中度阶段高血压患者，Desch[16]等人设计了一项随机、盲性对照试验，目的在于评估白昼收缩压水平在～mmHg，舒张压90～94mmHg的难治性高血压患者接受RDN治疗有效性，以平均动态血压水平作为标准。将受试对象随机分为RDN组（n＝29，采用SymplicityFlex导管），对照手术组（n＝34）。结果显示与对照组相比，采用意向治疗分析后6个月平均动态收缩压水平未能显示出明显下降，而采用方案数据分析显示，RDN组血压水平显著下降。REDUCEHTN:REINFORCE[17]研究目前正募集志愿者旨在评估VessixReduceDenervation系统对于治疗诊室收缩压≥mmHg，且小于mmHg的难治性高血压患者疗效。
2.RDN有效性评估
我们通常认为RDN在临床试验中已取得其有效性，但此更多是在希望与信念的角度上，目前尚缺乏客观评价手术有效性的指标，而此为RDN治疗高血压发展的一项重要局限。目前设想通过一些技术方法作为估手术成功的标准：（1）肾动脉内神经记录：设想可设计出一种神经活性记录导管，通过在肾动脉管腔内记录肾动脉周围多位点交感神经活性，通过在消融过程中更客观的评价消融的程度从而更好的指导术者进行手术。而这仅为理论逻辑构想，目前为止该设备尚未成功研制出；（2）肾动脉电刺激：肾动脉管腔内刺激可引起血压升高，通过比较术前术后血压变化以此判断神经消融的程度，多项动物试验结果显示，通过判断导管刺激下血压改变可客观指导手术，从而评价后续血压下降的效果，但由于该过程较为疼痛，患者需要接受全身麻醉；（3）交感神经显微检测法：通过定量检测骨骼肌血管交感神经纤维活性以此评估射频消融术后中枢交感神经活性，然而中枢交感神经活性可受多种因素的影响，因此并不能严格的证明其与RDN手术效果的等同性；（4）肾脏去甲肾上腺素释放量：肾脏去甲肾上腺素释放量可以作为评价RDN有效性的测量标准，但不足之处为其只能在术后进行检测评估，而不能作为术中指导消融的方法；（5）尿分子检测：交感神经消融后特殊的交感神经蛋白：如酪氨酸羟化酶可被碎裂降解，预测在RDN术后的前几天，该分子碎片的排出水平可达到一个高峰，通过测定尿液中该分子碎片排出水平有望成为评价RDN手术有效性的另一回顾性方式[18]。
SympatheticMapping/AblationofRenalNervesTrial（SMART）研究为一项目前正在进行中的前瞻性、多中心、随机对照验证试验，该试验应用临床实际相关的方法来标测肾交感神经包括：血压、心率，同时采用独创的5-In-1导管刺激／消融仪，其具有标测和消融肾交感神经的双重功能。肾动脉周围分布着不同神经：交感神经受电极刺激导致血压／心率升高，副交感神经受电极刺激导致血压／心率降低。在肾动脉中逐点实施电刺激→消融→电刺激的手术步骤：电刺激，血压即刻升高≥5mmHg时（收缩压），则认为交感神经定位准确，反之则需要重新选择部位进行刺激，同时以心率变化作为参考指标；消融后，重复电刺激，若血压／心率不再变化或升高幅度显著降低（与消融前相比＜50％），可判断是否施行了有效的肾交感神经术，或消融时收缩压即刻升高≥5mmHg，亦认为消融成功。该试验在评估肾交感神经术有效性提出了新的思路。
3.消融器械的改善
SYMPLICITYHTN-3试验使用的SYMPLICITY导管系统是目前应用最广泛的RDN专用设备，但存在一些不足：如导管为单电极，呼吸运动和动脉搏动可能影响头端贴壁，肾动脉迂曲或与腹主动脉成角尖锐，则头端贴壁较难，旋转也难，很难保证对肾动脉壁进行°的螺旋形消融。美敦力公司第三代SYMPLICITYSPYRAL消融导管是一种螺旋消融导管，有4个电极，每个电极以5mm间隔分布在四个象限中。该消融导管不仅能准确定位，充分消融，而且在肾动脉主干及分级都可以使用[12]。目前已有多种其他3D结构的去肾神经器械正在进行临床试验，初步结果表明较单极消融导管去肾神经更方便有效，可能带来不同的临床结果。
4.RDN的安全性
包括SYMPLICITYHTN-3在内的多项试验可证实RDN的安全性，手术相关事件的发生较为少见，即使在后期的长期随访中亦少有发现，包括肾动脉剥离、硬化及如假性动脉瘤等血管通路并发症。Pucci[19]等人曾有报道一例RDN术后肾动脉硬化加速发展伴随24小时动态血压水平持续升高的患者，以此显示，对于先前已存在肾动脉粥样硬化事件的患者，射频消融术将会恶化其动脉硬化的发展，从而影响术后血压下降结果。因此RDN术后临床及影像学定期随访检查是监测术后安全性的最适方法。
五、总结
尽管SYMPLICITYHTN-3未能取得满意结果，然而RDN领域的研究仍在积极进行中，同时其结果告诉我们为了证实该项技术的有效性，仍然需要更大规模、更严谨的随机、盲性、对照临床试验。在经过试验后期及数据分析后可从中获得更多的经验，以此有助于对SPYRALHTNGLOBAL用药组及非用药组临床试验更好的设计与实施。RDN的未来发展需要对其技术水平进行更进一步的提高与提炼，以此获得可持续的、可预测的经导管去交感神经术降低肾脏交感神经活性有效性。
目前RDN最大局限性在于缺乏临床、实验室或影像学标准来评价手术成功性，同时其对于RDN手术对象的理想标准定义仍有争议。在SYMPLICITYHTN-3后，SPYRALHTNGLOBAL试验引领研究者以轻中度难治性高血压且同时具有收缩期-舒张期高血压患者作为研究对象进行研究，所有术者均具有丰富的手术经验，受试对象可接受科学严谨的手术方式。在过去几十年里，RDN的手术设备及技术已有了很大的提高，同时研究者也在努力证明RDN治疗高血压的地位。今后仍需要更多的研究来证实此项技术及设备有效性及安全性。而每一次研究的结束，不管成功与否，都将是一次新的开始，引领我们在发现问题中得到更深入的认识。
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