高血压合并哮喘如何降压治疗
哮喘和高血压都是常见慢性病。据估计，全世界有3亿人患哮喘，预计到年将增加到4亿。每年约有25万人死于哮喘。据估计，全球有14亿成人高血压，其中74%在中、低收入的地区。一般认为支气管哮喘与高血压是两个完全独立的疾病，但近年来医学家们却发现这两种疾病并存者有增多趋势。根据美国国家健康和营养学会的调查，诊断为高血压的病人中COPD和哮喘的患病率为7.4%。在我国高血压患者中合并COPD为3%，合并哮喘为1%-4%（叶任高主编.内科学.第六版.北京：人民卫生出版社，）。
考虑到肺功能受损和心血管功能受损之间的双向关系，对哮喘患者进行高血压治疗和控制的依据是令人信服的。虽然基本上未研究过血压控制对哮喘的影响，但当收缩压降至低于mmHg时，死于心血管疾病的风险会降低。
一、哮喘合并高血压的病理生理
哮喘合并高血压的老年患者相对多见。这是因为老年人群中常见高血压，而支气管哮喘的患病率呈不断上升趋势，故两者合并的概率明显增加。全球范围内肥胖的流行与高血压和哮喘患病率的上升同时发生。体重每增加5%，患高血压的风险就增加20%～30%。肥胖也与哮喘的严重程度直接相关。减重可以改善肥胖哮喘患者的多种结局，因此，减重具有重要意义。遗传因素、神经系统功能障碍、年龄以及炎症机制的综合作用可能使一些哮喘患者易患高血压，这些因素可能对理解病情的发展具有重要意义。一项在中年哮喘患者中进行的大型横断面研究表明，在第一秒用力呼气量（FEV1）值较低的人群中，高血压患病率较高，并且高血压患病风险随着FEV1值的降低而增加。
目前普遍认为炎症是哮喘发病机制的基础，也是高血压及其有害后果发生的核心。C反应蛋白水平（与白细胞介素-6和高血压相关的全身炎症标志物）与FEV1的降低速度相关。在哮喘合并高血压患者中，炎症环境导致血管张力增加从而促进血压升高。目前认为哮喘主要有两种炎症类型：2型高炎症和2型低炎症。哮喘合并高血压患者的固有和适应性免疫特征主要表现为2型低炎症类型（endotype）。重症哮喘研究计划（SevereAsthmaResearchProgram）开展了多项研究。与2型高炎症型患者（例患者中的50例，占9%）相比，具有2型低炎症型特征（老龄、哮喘较迟发、体质指数较高、较严重和特应性低）的患者较易患高血压（例患者中的48例，占27%）。另外一项基于临床特征以及血液和痰液炎性细胞评估的研究表明，在根据疾病严重程度、老龄、疾病较迟发、BMI较高和对糖皮质激素耐药性较严重进行区分的聚类中，高血压发生率显著较高：31%（例患者中的51例）vs.11%（例患者中的28例）。这些观察结果提示，2型低炎症通路可能提供了将这两种疾病联系到一起的发病机制。
多年前还有另外一种观点，认为支气管哮喘时的高血压属于症状性高血压，常与哮喘同时发生，并随哮喘的缓解而恢复正常。可能机理是因机体对缺氧的一种反应，使高血压β2受体兴奋性降低，α受体兴奋性增高，引起心动过速，外周血管阻力增加所致。重症支气管哮喘发作时出现的呼吸性酸中毒，内皮素分泌增加，血浆一氧化氮浓度减低及神经肽Y、胃泌素释放肽分泌增加均可引起发作性高血压。
将哮喘与高血压联系在一起的机制不仅具有理论意义，而且对疾病治疗和管理也具有重要意义。哮喘患者的高血压治疗应该多管齐下，包括控制两种疾病、治疗合并症及改变生活方式。
二、哮喘患者的高血压药物治疗
高血压治疗一般可达到怎样的效果？这一效果可能对哮喘患者产生怎样的影响？迄今，在接受四类主要一线抗高血压药治疗的高血压患者之间，全因死亡率无显著差异。结局的主要决定因素似乎是降压程度，而非抗高血压药的选择。然而，对于哮喘患者，我们还应考虑与各种药物相关的其他问题。
1.β受体阻滞剂
在哮喘或COPD患者中应用β受体阻滞剂可能会对基底细胞减少产生负面影响，减弱β受体激动剂紧急应用时的效果，减少长效β受体激动剂治疗的作用，使哮喘和COPD的鉴别更加困难。据报告，患者使用含有非选择性β肾上腺素能受体阻滞剂的眼药水治疗青光眼后出现哮喘发作，甚至死亡。
对随机、盲法、安慰剂对照试验进行的一项荟萃分析报告，在接受选择性或非选择性β受体阻滞剂短期治疗的患者中，FEV1有相对小幅但显著的下降，但只有接受非选择性β受体阻滞剂治疗的患者出现症状的比例显著增多。一个患者亚群接受选择性β受体阻滞剂短期治疗后，FEV1下降20%或20%以上。有研究观察到患者对短效β2受体激动剂（SABA）的应答下降，其中选择性β受体阻滞剂使应答减弱，而非选择性受体阻滞剂使应答消失。
塞利洛尔和比索洛尔可能是对肺功能影响最小的β1选择性的受体阻滞剂。研究表明:阿替洛尔和塞利洛尔在日间哮喘的控制，日间峰流速（PEF）值和支气管舒张剂的疗效等方面，与安慰剂比较并无明显差异(Chest,,:-.)。
如果可接受，已证实在COPD患者中使用心脏选择性β1受体阻滞剂在不同的情况下都较安全，但对于病情不稳定的哮喘患者或者重度气道阻塞患者，应慎用β受体阻滞剂。此外，大多数情况下并不推荐将β受体阻滞剂用于高血压的单药治疗，不过对于有心律失常或曾有心肌梗死的充血性心力衰竭患者，可能有特定的适应证。
2.血管紧张素转化酶抑制剂
与一般的高血压患者人群相同，血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）用于哮喘合并高血压患者并非禁忌证。然而，治疗期间可能在哮喘控制方面引起临床困惑，因为患者可能出现与ACEI相关的咳嗽。根据族群、基因型、基础心血管疾病、评估方法和具体ACEI的不同，发生率在2.8%～40%。
ACEI也与一些高血压患者的哮喘逐渐加重相关。在高血压合并哮喘患者中进行的一项病例对照试验表明，ACEI与哮喘发病率增加（包括SABA用量增加、急诊就诊或住院增加以及全身性糖皮质激素用量增加）相关。鉴于ACEI被视为治疗高血压的主要药物类别，因此临床医师应注意，使用这些药物可能对少数哮喘患者有害。
ACEI诱发咳嗽和支气管痉挛的机制可能为：ACE能催化血管紧张素I转化为血管紧张素II。由于ACEI也具有激肽酶II的活性，从而导致了肺组织内缓激肽和P物质的聚集。H.Lunde等综述了使用ACEI治疗高血压合并可逆性气道高反应性的患者发生呼吸系统副反应的报道中指出：ACEI相关性呼吸系统症状发生机率很小，其严重的副作用可能发生在开始治疗的几周内。这些副作用包括:咳嗽，呼吸困难，喘息，其中咳嗽最为常见。
现在越来越多的研究表明:COPD和哮喘患者应用ACEI类药物与其他降压药物比起来并不会加重支气管痉挛及诱发咳嗽。也许是由于这些患者持续使用吸入的糖皮质激素和支气管扩张剂，掩盖了ACEI的副作用。所以现在认为慢性肺部疾病的患者在应用糖皮质激素以及支气管扩张剂的基础上短期应用ACEI类药物降压是相对安全的。若发生严重咳嗽者，使用茶碱或色甘酸钠可以减轻症状。
3.血管紧张素受体阻滞剂
对于哮喘合并高血压患者，血管紧张素受体阻滞剂（ARB）可能是作用于肾素-血管紧张素系统的首选药物。与非发作期间相比，观察到重度哮喘患者发作期间的循环AngⅡ和肾素水平升高。实验性输入AngⅡ还会导致轻度哮喘患者FEV1降低，以及胸闷或咳嗽症状增加。对AT1型受体的抑制作用导致支气管高反应性轻度减弱。ARB的靶向通路似乎可同时治疗高血压和哮喘。ARB似乎既不会导致咳嗽，也不会增加气道反应性。
ARB并不影响ACE激肽酶的功能，所以一般不会发生支气管痉挛和咳嗽的副作用。尽管如此，ARB也存在部分ACEI的作用，也会阻滞气道中内源性一氧化氮的释放。因此有研究表明洛沙坦会诱发咳嗽和支气管收缩。ARB是以下患者的最佳选择:①肺部疾病患者；②充血性心力衰竭伴有不能忍受的咳嗽患者；③支气管高反应性患者；④ACEI导致严重咳嗽患者。
4.钙通道阻滞剂
理论上，钙通道阻滞剂（CCBs）对哮喘合并高血压患者有益。此类药物可减少平滑肌收缩，缓解对各种刺激（包括某些抗原、运动、组胺和冷空气）做出应答时可能出现的支气管收缩，并且诱导支气管轻度扩张。CCBs也可以改善非特异性的气道高反应性，这可能与硝苯地平等可诱导β2肾上腺素受体介导的支气管舒张有关。但也有研究表明CCBs减轻气道反应性的有利作用可以为其加重通气血流比例失调的副作用所抵消。
研究表明，短时间应用(1年)维拉帕米和硝苯地平不会加重肺部的症状。SajakovD等的研究也表明非洛地平可以改善COPD患者肺的血流动力学，并且对于静息和运动时的肺内气体交换和肺功能无不良影响。所以对于慢性肺部疾病的患者应用CCBs是安全的。关于药物的相互作用方面，CCBs基本不会改变血清茶碱浓度，与茶碱联合应用无需调整剂量的。
对于哮喘患者，维拉帕米的降血压作用没有ACEI强。对于COPD患者，硝苯地平与利尿剂及ACEI降压作用相同。然而，尚未在临床实践中证明CCBs对哮喘结局有益。尽管如此，考虑到CCBs的生理特性和疗效，它们可以作为哮喘合并高血压患者的降压治疗的优先选择。
5.噻嗪类利尿剂
噻嗪类利尿剂是治疗高血压的一线药物。其作用机制为：作用于髓袢升支粗段皮质部抑制NaCl的重吸收；其长效降压的作用机制为：①排钠而降低动脉壁细胞内钠的含量，并通过Na-Ca交换机制使细胞内Ca含量减少；②降低血管平滑肌对血管收缩剂如去甲肾上腺素的反应性；③诱导动脉壁产生扩血管物质，如激肽、PG等。
研究表明噻嗪类利尿剂对气道功能并无明显的副作用，所以应用此类药物是比较安全的。但是，COPD患者应用非小剂量的利尿剂也要小心。因为作为排钾利尿可致痰液粘稠不易咳出，加重低通气患者的CO2储留，同时也会加重糖皮质激素使用患者的低钾血症。此外在已经由于利尿剂导致的低钾血症的患者使用β受体激动剂会进一步加重低钾。对于接受利尿药和β2受体激动剂治疗的哮喘合并高血压患者，加用糖皮质激素或茶碱可能进一步增加低钾血症风险。因此,以下三种患者要使用噻嗪类利尿剂时，应在密切监视电解质水平的基础上适时补钾:①慢性呼吸性酸中毒；②接受糖皮质激素治疗；③应用β2受体激动剂的患者。
小结：全球的心血管和呼吸道疾病患者不断增多，高血压合并哮喘患者是其中的一个重要组成部分。来自动物研究的实验证据和人类疾病观察结果表明，平滑肌激活、血管功能障碍和全身炎症是这一人群的共同特征。
对哮喘或COPD合并高血压患者的治疗应采取针对共同病理生理机制的干预措施。包括生活方式的改变，其中戒烟是必不可少的。推荐使用CCB、ARB或CCB/RAS阻滞剂合用作为初始治疗的首选药物。如果降压效果差，或存在其它并存疾病影响，低剂量的噻嗪类利尿剂和选择性β-受体阻滞剂都可以考虑。
主要参考资料：
NEJM医学前沿：时境迁译.哮喘患者的高血压治疗.
中外健康文摘:杨劼.慢性肺部疾病合并高血压的治疗.
周
三
相
见
《鲁原心论坛》
陈鲁原
医院心内科
广东省心血管疾病研究所
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