超15的高血压患者用这类药物治疗,会出现
钙通道阻断剂包括二氢吡啶类和非二氢吡啶类，被广泛用于高血压、冠心病、心绞痛、心律失常、稳定期心力衰竭、外周血管病等。
钙通道阻断剂的常见不良反应包括反射性激活交感神经系统导致的症状（颜面部潮红、心动过速、头痛、心慌）、心肌收缩力或心电传导受抑制（心动过缓、房室传导阻滞）、胃肠不适等。
此外，随着临床医生的重视度不断增加，外周水肿已成为众所周知的钙通道阻断剂不良反应之一。那么，服用钙通道阻断剂的患者发生外周水肿的机制是什么？用药者出现这种不良反应与哪些影响因素有关？该如何治疗？
钙通道阻断剂引起外周水肿有哪些机制？水肿是指液体在组织间隙过度积聚。引起水肿的机制包括毛细血管内静水压升高、血浆渗透压降低、毛细血管通透性增加和淋巴系统阻塞。
钙通道阻断剂引起外周水肿主要是由毛细管内静水压增加引起的。与小静脉相比，钙通道阻断剂对小动脉的舒张效应更大。这种血管阻力的变化可增加毛细血管前静水压，由此促使液体进入组织间隙而导致水肿[1-2]。
钙通道阻断剂引起的外周水肿有哪些影响因素？钙通道阻断剂引起的外周水肿并不少见。不同文献中，钙通道阻断剂所致外周水肿的发生率各不相同，整体概率约为1.8%-33%[2]。
一项基于项随机对照试验、共约10万例因高血压服用钙通道阻断剂治疗的患者（平均年龄为56±6岁）的荟萃分析显示[2]，大约10.7%的患者在平均27周的疗程中出现外周水肿。
与非二氢吡啶类（3.1%）相比，服用二氢吡啶类钙通道阻断剂（12.3%）的患者外周水肿的发生率更高。
患者服用钙通道阻断剂的时间越长，外周水肿发生率越高。服用6个月左右时，接近1/4的患者出现外周水肿。随着用药疗程的延长，患者的外周水肿发生率如下表所示[2]。
外周水肿发生率存在剂量依赖性。与小剂量（5.7%）相比，服用大剂量钙通道阻断剂的患者（16.1%）出现外周水肿的风险更高。
钙通道阻断剂引起的外周水肿与药物种类有关（NotAllDihydropyridineCalciumAntagonistsAreCreatedEqual）[1-3]。与传统二氢吡啶类（14.4%）相比，新型亲脂性二氢吡啶类（6.4%）发生外周水肿的风险降低57%。长效制剂的外周水肿发生率低于短效制剂[1-2]。
以临床常用的氨氯地平为例，另一项纳入22项随机对照试验、共例高血压或稳定期冠心病患者的荟萃分析显示[4]，服用氨氯地平的患者中外周水肿的发生率为16.6%，后者是安慰剂组的3倍。
然而值得注意的是，服用氨氯地平的患者中，1/3（即在未用药的情况下，1/3的安慰剂组患者发生外周水肿）的患者出现外周水肿可能与用药无关。
与服用低/中剂量（2.5-5mg）氨氯地平治疗的患者（5.9%）相比，服用大剂量（10mg）氨氯地平者发生外周水肿的比例高达28.8%[4]。
钙通道阻断剂引起的外周水肿有何影响和治疗？钙通道阻断剂引起的外周水肿可能不仅影响美观，还可能给患者带来难以忍受的不适。这一不良反应是许多患者用药依从性不佳和需要停用这种有效降压药的原因。
部分长期服用钙通道阻断剂的易感患者，其毛细血管通透性增加还可能造成红细胞从毛细血管漏至组织间隙，因此其外周水肿可能伴有瘀点或色素沉着[3]。
钙通道阻断剂引起的外周水肿和瘀点、色素沉着[3]
与对照组（0.5%）相比，服用钙通道阻断剂的患者因外周水肿停药的比例更高（2.1%）。服用二氢吡啶类、传统二氢吡啶类的患者需要停药的比例分别高于服用非二氢吡啶类、新型二氢吡啶类的患者。长期用药者停药比例同样更高[2]。
钙通道阻断剂所致外周水肿的治疗方法包括停用钙通道阻断剂、改用其他降压药、联用其他降压药。
对于使用传统二氢吡啶类后出现外周水肿的患者，可选择改用新型二氢吡啶类（如西尼地平），亲脂性、缓慢释放和起效的特性可能是这类药物不太容易引起外周水肿的原因[2]。
血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体拮抗剂（ARB）可通过降低毛细血管后阻力来促使毛细血管内压恢复正常，从而减轻液体外渗引起的水肿。
MakaniH等通过对25个随机对照试验、共例患者进行分析，发现与单用钙通道阻滞剂的患者相比，联用ACEI/ARB的患者发生外周水肿的风险降低38%，且联用ACEI对降低外周水肿的效果更好[5]。
然而值得注意的是，对于服用钙通道阻滞剂后出现外周水肿的患者，联用其他降压药时可引发处方级联（prescribingcascade）问题。
处方级联是指医生给患者使用某种药物后出现不良反应，医生进而会给患者使用另一种药物来处理这些不良事件，而后者又可引起新的不良反应，从而产生下一个处方级联。
例如，临床医生经常给患者使用利尿剂治疗钙通道阻滞剂引起的外周水肿。然而，钙通道阻滞剂主要与血管舒张有关，而不是由容量负荷过大所致，因此联合服用利尿剂不仅难以有效减少外周水肿，还可能出现利尿剂的不良反应而促发另一处方级联。
年JAMANetworkOpen发表的一项大样本量（超过万）的研究已经揭示了二氢吡啶类钙通道阻滞剂引发的处方级联问题，利尿剂的过度使用不能完全用长期趋势或高血压进展来解释。
对于初始使用大剂量药物、使用氨氯地平、初始使用降压药种类较少的患者，特别是男性，更易发生处方级联问题[6]。
综上所述，外周水肿是钙通道阻断剂的常见不良反应（平均发生率约10.7%）。外周水肿更常见于长期、大剂量用药、服用二氢吡啶类（尤其是传统二氢吡啶类或短效制剂）的患者。
对于服用传统二氢吡啶类后出现外周水肿的患者，其治疗方法包括停药、换用新型二氢吡啶类或其他降压药、联用ACEI/ARB，同时应注意避免联用利尿剂带来的处方级联问题。
参考文献：
[1]ShettyKK,RanjanSK,NaveenchandraGS,etal.Calciumchannelblockersinducedpedaledema;mechanismandtreatmentoptions:Review.IJSAR,,2(12):27-33
[2]MakaniH,BangaloreS,RomeroJ,HtyteN,BerriosRS,MakwanaH,MesserliFH.Peripheraledemaassociatedwithcalciumchannelblockers:incidenceandwithdrawalrate--ameta-analysisofrandomizedtrials.JHypertens.Jul;29(7):-80.doi:10./HJH.0be.PMID:.
[3]MesserliFH,GrossmanE.Pedaledema--notalldihydropyridinecalciumantagonistsarecreatedequal.AmJHypertens.Nov;15(11):-20.doi:10./s-(02)-x.PMID:.
[4]Vukadinovi?D,ScholzSS,MesserliFH,WeberMA,WilliamsB,B?hmM,MahfoudF.Peripheraledemaandheadacheassociatedwithamlodipinetreatment:ameta-analysisofrandomized,placebo-controlledtrials.JHypertens.Oct;37(10):-.doi:10./HJH..PMID:.
[5]MakaniH,BangaloreS,RomeroJ,Wever-PinzonO,MesserliFH.Effectofrenin-angiotensinsystemblockadeoncalciumchannelblocker-associatedperipheraledema.AmJMed.Feb;(2):-35.doi:10./j.amjmed..08..PMID:.
[6]VouriSM,JiangX,ManiniTM,SolbergLM,PepineC,MaloneDC,WintersteinAG.MagnitudeofandCharacteristicsAssociatedWiththeTreatmentofCalciumChannelBlocker-InducedLower-ExtremityEdemaWithLoopDiuretics.JAMANetwOpen.Dec2;2(12):e.doi:10./jamanetworkopen...PMID:;PMCID:PMC.
本文来源：医学界心血管频道
本文作者：CHENGKT
责任编辑：赵星美
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